如何克服化疗耐药一直是肿瘤研究领域的热点和难点问题。近日，河北医科大学第三医院党委书记、主任医师、二级教授王贵英携团队在英国科技期刊《自然》旗下《细胞死亡与分化》杂志在线发表了《靶向 miR-34a/LRPPRC/MDR1 轴抑制 P53 突变型结直肠癌化疗耐药性》研究成果，为逆转结直肠癌化疗耐药提供了重要理论依据。

上午九点，记者来到王贵英办公室，她正与来自本院及河北医科大学第四医院肿瘤多学科团队的专家远程会诊，针对会诊患者的病情展开讨论。

“肿瘤是一种综合治疗，它是一种全身性的疾病，病人到底适合手术、放疗还是化疗，更适合多学科诊疗的模式。”王贵英说，从提升患者就医满意度来说，就是病人不跑，大夫跑，把各专业和病情相关的专家集中在一起讨论，能让病人在最短的时间得到最精准的诊断和治疗。

王贵英专注推动结直肠癌防治20多年，她告诉记者，结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率不断上升。“国家癌症中心最新发表数据显示，结肠癌的发病率在国内占到了恶性肿瘤的第二位，死亡率占到了第四位，情况是非常严峻的。”

化疗是结直肠癌治疗中不可缺少的重要手段，而结直肠癌的化疗耐药是临床治疗中无法回避的问题。“以5-氟尿嘧啶为基础的化疗是结肠癌治疗的主要手段之一，但是化疗耐药的发生会导致治疗失败，患者死亡。这也是肿瘤治疗失败的主要原因之一。”王贵英介绍，耐药的产生是由于肿瘤细胞与化疗药物多次接触，对化疗的敏感性下降或消失，导致化疗药物对肿瘤细胞的疗效降低或者无效。

在普通人的理解中，如果产生了耐药可以选择换药这种方式，但是肿瘤治疗药物选择有限，药物研发困难重重。在王贵英看来，产生耐药就应该去揭示耐药机制，寻求有效的干预策略来提高患者化疗敏感性，以此逆转耐药的难题。

“根据既往研究发现，P53基因在结肠癌中的突变率约为50%，且与化疗耐药密切相关，但P53突变导致化疗耐药的具体机制不明确。”王贵英说，他们团队研究发现线粒体定位蛋白LRPPRC是P53突变导致结直肠癌耐药的关键功能性下游靶点。在突变型P53细胞中，miR-34a/LRPPRC/MDR1信号通路被反向激活，导致LRPPRC与MDR1蛋白累积，促进结直肠癌化疗耐药。

功夫不负有心人。经过五年多的实验和攻坚，王贵英团队与中国医学科学院肿瘤医院宋咏梅教授团队在机制研究、耐药成因及解决途径等方面都取得了重要突破。“我们发现小分子化合药物可以解决这条途径导致的耐药，为结肠癌的精准治疗提供了解决的方案。”王贵英说。

及之而后知，履之而后艰。回头再看，王贵英仍能感觉到研究过程中的重重困难。“这几年因为疫情的原因，各种实验试剂也受到不同程度的影响，团队经常通宵达旦地做实验。这篇文章投出去后，又反复的修改完善实验，历经了6个多月的时间，目前有这样的成果我也很欣慰。”王贵英感慨道。

研究做得好，学生带得也好。王贵英常年担任河北医科大学硕士生、博士生导师，在繁重紧张的救治工作之余，常常指导学生实验学习，用心培养更多、更优秀的医者。

务实的医院党委书记、授业解惑的医学教授，在王贵英人生的不同阶段，有不同的角色、岗位，而有一个贯穿始终，就是结直肠癌领域的医生。“肿瘤的终极目的是第一让病人活着，第二还得活得好。”王贵英说，虽然此项研究揭示了结肠直癌耐药新机制并提供了有效的药物干预，但她的工作依然没有结束，下一步将带领团队进入转化阶段，来逆转结肠癌化疗耐药。

记者｜许晓彤