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河北医科大学第四医院副院长何宏涛

用药也要讲究时辰

何宏涛，中国医院协会肿瘤医院分会委员，中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会常委，中国医院协会法制专业委员会常委，河北省临床肿瘤学会常务理事，河北省抗癌协会常务理事。

20世纪50年代，研究者发现服药时间可影响药物疗效，随着研究的深入，研究者认为，人体的生理变化具有生物周期性，在生物钟的控制调节下，人体的基础代谢、体温变化、新陈代谢、血压、心率、细胞增殖、血糖含量和激素分泌等功能都具有节律性和峰谷值,因而不同时间服药可能影响药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程。研究者提出时辰药理学，即依据人体生理的昼夜节律波动规律，选择合适的用药时间，可以实现以最小剂量，达到最佳疗效，最小毒性的治疗效果。

昼夜节律是内源性的、基于基因的生物节律。时辰药理学可以帮助人们直观地了解人体的昼夜节律，精确地认识药物体内代谢过程，辅助临床用药，更好地发挥药物疗效。以下阐述几种药物的最佳服用时辰。

平喘药

哮喘患者的病理生理存在生理节律，凌晨0:00至5:00，人体内可收缩支气管平滑肌的组胺、乙酰胆碱等含量较高，而肾上腺素、环磷腺苷等含量较低，气道阻力相对增加，此时间段易发生哮喘，因此睡前应用β2-受体激动剂可明显改善哮喘患者凌晨的肺通气功能，使患者在凌晨哮喘发作时，仍能保持有效的血药浓度而避免哮喘发作。但氨茶碱由于治疗窗狭窄，其在7:00服用吸收率最高，所以选择在早上7:00服用氨茶碱，疗效可达15-17个小时。

肾上腺皮质激素

人体肾上腺皮质激素分泌具有昼夜节律，晨起7:00-8:00其分泌出现高峰，凌晨0:00-1:00分泌量最低，为了避免抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴引起肾上腺皮质功能障碍，甚至皮质萎缩等不良后果，对于长期应用糖皮质激素的患者，可在每日或隔日晨起7:00-8:00给予激素，获得最佳疗效。

降血脂药

人体胆固醇合成高峰出现在凌晨2:00-3:00，为了使药物血液浓度高峰与胆固醇合成高峰同步，降脂药如辛伐他汀、普伐他汀等短效药物可在睡前服用，阻碍肝脏合成胆固醇，达到最佳降脂效果。瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等长效降脂药物，由于半衰期较长，药物释放缓慢，可在每日任意时间用药，但需尽量保持每日同一时间用药。

降血糖药

人体进食后约1小时体内血糖浓度可达高峰，3h后血糖浓度逐渐平稳，一般口服降糖药饭前或饭后半小时服用，例如磺脲类降糖药应在饭前或饭后半小时服药。双胍类降糖药物在餐后半小时服用，有利于刺激外周组织利用胰岛素，同时可以降低双胍类药物对胃肠道的刺激性。α-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、伏格列波糖等）一般用于控制餐后血糖，应在进食时即开始服用，可达到最好的降糖效果。

抑酸药

胃酸分泌自中午至20:00缓慢上升，自20:00至22:00分泌快速上升，并在22:00达到高峰，所以胃溃疡发生率晚上多于白天。食物会促进胃酸分泌。因此可选择在饭前0.5-1h进行给药，或晚上睡前给药，由此最大程度中和胃酸，控制胃酸分泌。 

抗肿瘤药物

研究显示，肿瘤细胞一般在10:00生长速度最快，第2个生长高峰在22:00-23:00，正常细胞在凌晨4:00生长最快，由此理论上10:00用药是抗肿瘤的最佳时机。但是不同肿瘤细胞分裂增殖的节律不同，如卵巢癌的DNA合成高峰在11:00-15:00，乳腺癌的DNA合成高峰在13:00-15:00，肺癌DNA合成高峰在6:00-12:00，选择恰当时间应用抗肿瘤药可有效杀灭肿瘤细胞，并减少药物毒性。另外抗肿瘤药物的分布也有时间节律性，顺铂在下午16:00血浆蛋白结合率最高，因此16:00-20:00给药疗效更佳。氟尿嘧啶治疗膀胱癌时在4:00给药，可耐受较高剂量而且不良反应发生率较低。

降压药

人体血压变化具有昼夜节律性，收缩压和舒张压24小时内动态发生变化，血压于9:00-11:00和16:00-18:00出现高峰，从18:00起缓慢下降,至次日凌晨2:00-3:00最低,大致呈现“两峰一谷”的趋势，即晨时血压开始上升，晚上开始下降，夜间睡眠时降至最低。对于中、重度高血压及“非杓型”血压患者，即夜间血压较白天血压下降不足10%，由于入睡后血压相对降低、血流缓慢、血液黏度增高。降压药会促使血压进一步降低，易造成部分有脑动脉硬化的患者形成脑血栓，则应睡前服用白天剂量的1/3。对于轻度高血压及“杓型”血压，即夜间血压较白天血压下降10%-20%，应避免在晚上服用短效降压药物，而应在晨起顿服长效降压药。为了避免清晨觉醒后的血压骤升，减少清晨心血管事件的发生，应在清晨觉醒后立即服用长效降压药，尽快控制血压以降低高血压骤升的危险。

其他

因铁剂在晚上19:00服用吸收率要比早上7:00服用增加1倍。并且铁盐对胃肠道有刺激性，且在胃酸的作用下易吸收，因此，以晚饭后半小时服用为宜。人体的血钙水平在后半夜和清晨最低，晚上服用效果优于白天，因此临睡前服用吸收更好。

根据时辰药理学服药，意在将药物治疗效果有目地与人体生理的昼夜变化规律同步，以追求达到最佳的药物治疗效果。但是按照“时辰”精准用药，还要考虑到具体患者的病理生理状态、药物的剂型、药物的半衰期、药物之间的相互作用等等，权衡利弊，找到适合患者个体化的最佳服药时间。

在药学服务改革的社会背景下，我院药师时刻以患者为中心，对患者提供用药重整、用药监护、用药咨询、用药教育等一系列药物治疗管理服务，保证患者按“时辰”安全合理用药，旨在提高患者安全用药意识，避免不良反应发生，改善生命质量。